李奇渊教授团队发现KRAS突变肺腺癌亚型及潜在小分子药物

2018年9月27日,厦门大学医学院转化医学学科李奇渊教授和周颖实验师团队在柳叶刀杂志旗下子刊《EBioMedicine》(IF: 6.18)发表了关于发现KRAS突变肺腺癌亚型及潜在小分子药物的文章,题为:“Integrative analysis reveals distinct subtypes with therapeutic implications in KRAS-mutant lung adenocarcinoma”。

KRAS 是人类肿瘤中突变频率最高的原癌基因之一,参与肿瘤的发生发展及转移。KRAS的突变频率在肺腺癌中高达~30%。KRAS突变肺腺癌在吸烟者中的发生率较高, 具有恶性程度高和异质性高的特点。目前临床上尚无有效针对KRAS突变的靶向药物,药物研发缓慢。针对这种恶性肿瘤,目前主要应用以下两种临床或科研策略: 1. 靶向KRAS下游通路,但因病人间存在异质性而响应率低; 2. 在细胞系上筛选能特异性“杀死”携带KRAS突变的肿瘤细胞的小分子抑制剂,但因细胞系的亚型不明确,使得研究间的可重复性差,临床转化效率低。因此对KRAS突变肺腺癌的精准医疗的关键是理解其异质性的机理。

在这项研究中,研究人员通过挖掘肿瘤病人和细胞系的数据库,整合了多平台数据类型确定了患者中两种主要的KRAS突变型肺腺癌亚型。他们发现KRAS突变肺腺癌的异质性与吸烟有关,并且从基因组水平、表观遗传学水平、基因表达水平和免疫原性等多个角度阐述了这个恶性肿瘤的不同亚型的特点,如下图所示:

研究团队进一步深入研究对于不同KRAS突变肺腺癌的亚型进行靶向治疗的可能性。他们从世界上三大最全的细胞系药物敏感性数据库(GDSC, CCLE和CTRP)中下载了肺腺癌细胞系的多平台基因组学数据,在KRAS突变的肺癌细胞系中得到了与患者相似的亚群,然后利用这些精准分型后的细胞系的数据做虚拟药物筛选(in silico drug screening),共在两个亚型中筛选了265个药物, 得到了对KRAS突变两个亚型特异性敏感的靶向药物。在此项研究中,研究者运用了先进的数理统计模型,利用不同的生物学特征对小分子药物的活性进行了精准的预测。该研究为KRAS突变肺腺癌的分子诊断、风险预警及治疗策略提供依据。

文章的共同通讯作者为李奇渊教授和周颖实验师,共同第一作者为硕士研究生刘珂和博士研究生郭金涛。此项研究工作得到了国家自然科学基金青年项目(81802823),福建省科技厅自然科学基金面上项目(2018J01054),福建省教育厅中青年教师教育科研项目(JAT170004)基金的资助。  

论文链接:https://www.ebiomedicine.com/article/S2352-3964(18)30392-X/fulltext