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医学院张杰教授团队阐明新线粒体蛋白CEND1调控线粒体功能紊乱在阿尔茨海默病(AD)中的新机制
发布时间: 2022年06月23日浏览次数:

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是严重威胁人类健康的重大神经系统疾病。AD的致病机制复杂,目前缺乏有效的治疗药物,急需阐明新的AD致病机制和蛋白靶点。线粒体功能紊乱在AD的致病过程中发挥重要的作用,对调控线粒体蛋白的研究是AD致病机制及药物开发靶点的重点之一。

6月22日,厦门大学医学院神经科学研究所张杰教授团队在Nature旗下期刊Cell Death & Differentiation (IF:15.8)杂志上发表题为“CEND1 deficiency induces mitochondrial dysfunction and cognitive impairment in Alzheimer’s disease”的研究论文。该研究鉴定出了一个新的线粒体蛋白CEND1,并阐明了CEND1调控线粒体融合分裂导致AD发生发展的机制,为AD的防治提供了新靶点。

首先,研究人员通过蛋白组学技术鉴定了AD小鼠大脑中表达差异的线粒体蛋白,从中发现了CEND1在AD小鼠大脑的线粒体中表达显著降低。进一步研究发现CEND1特异定位在神经元突触前的线粒体的外膜中,具有非常特异的细胞内定位。研究人员通过AD小鼠模型,CEND1敲除小鼠,线粒体功能检测等一系列方法阐明了细胞周期蛋白激酶CDK5可以磷酸化CEND1的第10位丝氨酸,并诱导其降解。CEND1的缺失会导致线粒体融合蛋白Drp1的稳定性,并进而诱导线粒体异常分裂,加剧AD的疾病进展。

CEND1(Cell cycle exit and differentiation 1)在神经元发育及细胞周期调控中具有重要的作用。张杰教授团队长期从事神经退行性疾病过程中神经元细胞周期的异常激活调控机制。该项研究发现CEND1在神经元的突触前的线粒体的外膜特异定位(如下图),并在AD致病过程显著降低。CEND1不仅调控了线粒体的融合分裂,同时由于其特异的突触前定位的特点,对突触功能的维持也具有重要的作用,这为深入理解线粒体在调控突触功能和神经退行性病变中的机制提供了新的思路。

厦门大学医学院神经科学研究所张杰教授和福建医科大学神经科学研究院高伟伟研究员为本论文的通讯作者。厦门大学医学院博士生谢文婷、郭栋和李杰银为文章的共同第一作者。本研究工作得到国家重点研发计划项目、国家自然科学杰出青年基金、联合基金重点项目,衰老重大研究计划重点项目以及厦门大学、福建医科大学等的资助和支持。

张杰,教授、博导,是国家杰出青年科学基金、国家优秀青年科学基金、教育部新世纪优秀人才等获得者。长期从事重大脑疾病比如老年痴呆(AD)、抑郁症等的致病机理和药物开发研究。至今以第一作者或通讯作者发表论文30余篇。近5年张杰教授以通讯作者在国际知名学术期刊(Nature Neuroscience, Neuron, Biological Psychiatry, Cell Reports, PNAS, JNS, JBC,Clinical Cancer Research等)发表多篇论文。热忱欢迎优秀博士后加盟,同时欢迎优秀学子报考厦门大学医学院张杰教授课题组研究生。联系方式:jiezhang@xmu.edu.cn。

原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41418-022-01027-7

(图文 / 医学院张杰教授课题组)





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