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神经科学研究所最新研究成果:内源性神经元再生策略面临挑战
发布时间: 2022年08月16日浏览次数:

神经元的死亡和丢失是导致神经退行性疾病患者中枢神经系统(CNS)功能损伤的主要原因,因此科学家们一直在寻求有效补充功能性神经元的策略。外源性补充方法,如移植干细胞或干细胞诱导的神经元,具有免疫排斥和肿瘤发生等风险;如果能在患者CNS内直接再生神经元,则可能规避这些风险。

近年来,研究者们提出了一种理想的内源性神经元再生策略:即原位将胶质细胞转分化为神经元。如果成功,该策略将具有以下2大优点:(1)可以在疾病相关的特定脑区补充神经元;(2)可能适度减少神经退行性病变过程中发生的胶质细胞增生,从而缓解神经炎症。其中,通过上调或下调单个基因诱导原位胶质细胞向神经元转分化的方法尤其受到广泛关注。例如,暨南大学陈功教授团队等发现通过病毒载体过表达 NeuroD1 基因能够将阿尔茨海默病(AD)小鼠模型大脑中的星形胶质细胞原位转分化为有功能的神经元[1];加州大学圣地亚哥分校付向东教授团队和中科院神经所杨辉教授团队则分别报道敲低 PTBP1 可以在数周至数月内高效地将星形胶质细胞原位转分化为有功能的神经元,并改善帕金森病(PD)小鼠模型的运动功能[2, 3]。

鉴于原位胶质细胞转分化为神经元在AD治疗方面的巨大潜力,厦门大学附属第一医院、厦门大学医学院神经科学研究所赵颖俊教授和许华曦教授团队尝试通过特异下调星形胶质细胞PTBP1诱导神经元转分化的策略来治疗AD模型小鼠。但事与愿违,通过星形胶质细胞高度特异表达的腺相关病毒(AAV)载体系统,该团队发现无论在生理条件或AD相关病理条件下敲低星形胶质细胞的PTBP1均不能诱导原位的星形胶质细胞转分化为神经元,并且无法挽救AD小鼠突触损伤和认知功能障碍的表型。相关研究成果以题为“Downregulating PTBP1 fails to convert astrocytes into hippocampal neurons and to alleviate symptoms in Alzheimer’s mouse models ”的重要(Noteworthy)研究论文于近日在线提前发表在神经科学领域经典期刊Journal of Neuroscience (美国神经科学学会会刊)上。

之前的研究多采用含有缩短版GFAP启动子——gfABC1D的AAV来驱动外源核酸在星形胶质细胞中的表达。由于gfABC1D启动子是否在星形胶质细胞特异表达存疑,作者首先构建了由全长GFAP启动子驱动的AAV-shRNA系统,并证明该系统高度特异的在星形胶质细胞中表达。随后,在野生型小鼠、具有β-淀粉样蛋白(Aβ)病理的5xFAD小鼠模型和具有tau蛋白沉积的PS19小鼠模型中,作者利用该系统高效地下调了海马区星形胶质细胞的PTBP1,结果在2周-3个月的时间范围内,既未观察到PTBP1被下调的星形胶质细胞向神经元转分化的迹象,也未发现下调PTBP1能增加神经元或减少星形胶质细胞的数目。此外,下调星形胶质细胞的PTBP1不能改善AD模型小鼠的认知功能,也不能减轻其突触损伤和Aβ/tau病理。

最后,为了研究PTBP1敲低可能引发的细胞转分化现象是否存在脑区特异性,作者在已报道成功实现胶质细胞向神经元转分化的脑区即黑质和纹状体中分别下调了星形胶质细胞的PTBP1,但是仍未观测到转分化现象。总之,该研究通过星形胶质细胞特异表达的基因敲低系统,证实在小鼠脑内下调星形胶质细胞的PTBP1无法诱导胶质细胞向神经元的转分化和改善认知功能。

由于本研究中所使用的AAV滴度与之前的研究类似,因此研究者推测本研究与之前研究结果的不一致性与AAV的细胞毒性无关,而更可能与不同AAV载体系统在星形胶质细胞表达特异性的区别相关。与本研究的发现类似,最近采用谱系追踪法、单细胞测序技术以及遗传学等方法的几项研究也未找到PTBP1下调能诱导星形胶质细胞原位转分化为神经元的证据[4-6]。这些研究提示未来需要采取更加系统、严谨的策略开展中枢神经系统细胞转分化的研究。

赵颖俊教授和许华曦教授为本文的通讯作者;医学院博士研究生郭田田和潘鑫佳为共同第一作者。厦门大学附属第一医院王占祥教授在研究过程中给予大力帮助和支持。本研究工作得到国家重点研发计划项目和国家自然科学基金重点项目的资助和支持。

许华曦,厦门大学医学院,附属第一医院(兼职)特聘主任、神经科学研究所荣誉所长,美国科学促进会会士(AAAS Fellow)、首批海外高层次人才、国家(海外)杰出青年科学基金获得者、国际神经科学旗舰期刊Molecular Neurodegeneration杂志创办人/(共同)主编。许华曦教授是国际阿尔兹海默病研究的权威专家之一,在国际学术杂志(SCI)发表论文190余篇,被引用近26000次,H指数78,入选2021年爱思唯尔“中国高被引学者”。

赵颖俊,厦门大学医学院神经科学研究所教授、博导,国家高层次青年人才(2020年),福建省闽江学者特聘教授(2018年)。赵颖俊教授课题组主要针对tau蛋白病(如阿尔茨海默病)的致病机制、早期诊断和免疫疗法开展研究。近年在Neuron、J Exp Med、STTT、Mol Neurodegener等国际知名学术期刊发表论文30余篇,其中3篇入选ESI高被引论文。因工作需要,热忱欢迎优秀博士后加盟,同时欢迎优秀学子报考本课题组研究生。联系方式:yjzhao@xmu.edu.cn。

原文链接:

https://www.jneurosci.org/content/early/2022/08/08/JNEUROSCI.1060-22.2022

(图文/神经科学研究所  审核/李炜)


1. Guo Z., Zhang L., Wu Z., Chen Y., Wang F., and Chen G. In vivo direct reprogramming of reactive glial cells into functional neurons after brain injury and in an Alzheimer's disease model. Cell Stem Cell. 2014; 14: 188-202.

2. Qian H., Kang X., Hu J., Zhang D., Liang Z., Meng F., Zhang X., Xue Y., Maimon R., Dowdy S.F., Devaraj N.K., Zhou Z., Mobley W.C., Cleveland D.W., and Fu X.D. Reversing a model of Parkinson's disease with in situ converted nigral neurons. Nature. 2020; 582: 550-556.

3. Zhou H., Su J., Hu X., Zhou C., Li H., Chen Z., Xiao Q., Wang B., Wu W., Sun Y., Zhou Y., Tang C., Liu F., Wang L., Feng C., Liu M., Li S., Zhang Y., Xu H., Yao H., Shi L., and Yang H. Glia-to-Neuron Conversion by CRISPR-CasRx Alleviates Symptoms of Neurological Disease in Mice. Cell. 2020; 181: 590-603 e16.

4. Wang L.L., Serrano C., Zhong X., Ma S., Zou Y., and Zhang C.L. Revisiting astrocyte to neuron conversion with lineage tracing in vivo. Cell. 2021; 184: 5465-5481 e16.

5. Chen W., Zheng Q., Huang Q., Ma S., and Li M. Repressing PTBP1 fails to convert reactive astrocytes to dopaminergic neurons in a 6-hydroxydopamine mouse model of Parkinson's disease. Elife. 2022; 11.

6. Hoang T., Kim D.W., Appel H., Pannullo N.A., Leavey P., Ozawa M., Zheng S., Yu M., Peachey N.S., and Blackshaw S. Genetic loss of function of Ptbp1 does not induce glia-to-neuron conversion in retina. Cell Rep. 2022; 39: 110849.

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