近年来，骨合成代谢调控靶点Schnurri-3（SHN3）因其显著的促骨形成作用备受关注。研究表明，抑制SHN3可有效激活成骨细胞功能，增加骨量，这一效应已在骨折、骨质疏松和成骨不全等多种疾病模型中得到验证。然而，针对SHN3靶点的天然产物研究仍是一片空白。

近日，医学院许韧教授团队与海南医科大学杨献文研究员团队在Advanced Science杂志发表论文"Viridicatol from the Deep-Sea-Derived Fungus Alleviates Bone Loss by Targeting the Wnt/SHN3 Pathway"，首次揭示深海真菌来源的喹诺酮类化合物Viridicatol（VDC）在骨代谢调控中的重要作用及其分子机制。研究团队采用碱性磷酸酶（ALP）活性作为成骨矿化活性的评价指标，对251种深海真菌来源的化合物进行了系统性筛选，成功鉴定出19种具有显著促骨形成活性的候选分子。其中，化合物VDC展现出尤为突出的成骨活性，并表现出对Hivep3基因的特异性抑制作用。机制研究表明，VDC能够直接靶向结合SHN3蛋白并抑制其功能，通过调控Wnt/SHN3信号通路显著促进骨形成。这一作用在骨质疏松、骨折小鼠和成骨不全小鼠模型中得到了充分验证。

团队此前已报道了SHN3抑制对成骨不全小鼠的治疗效果。考虑到成骨不全疾病模型的严重病理特征，本研究还创新性地开发了一种骨靶向的囊泡递药系统，成功实现了药物在骨组织周围的特异性富集，并观察到显著的疗效。这一系列研究成果不仅为靶向SHN3的骨代谢疾病治疗提供了新的候选药物，也为相关药物的递送系统设计提供了重要参考，具有重要的临床转化价值。

许韧教授为该论文的最后通讯作者，海南医科大学杨献文研究员与中山大学第七附属医院李娜助理研究员为本文共同通讯作者。海南医科大学谢春兰副研究员，厦门大学医学院博士生叶商辉、樂昱廷为本文共同第一作者。该研究得到了中国博士后科学基金，国家自然科学基金项目、福建省自然科学基金项目，翔安创新实验室/传染病疫苗研发全国重点实验室基金项目的支持。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202416140

文/许韧教授团队

审核/李炜