近日，许韧教授团队与厦门大学附属妇女儿童医院陈晶副教授团队合作，在软骨发育不良（Hypochondroplasia, HCH）分子机制研究中取得重要进展。研究揭示FGFR3突变通过抑制细胞自噬、激活铜死亡通路导致HCH的全新机制，相关成果以题为"Fibroblast growth factor receptor 3 mutation promotes HSPB6-mediated cuproptosis in hypochondroplasia by impairing chondrocyte autophagy"发表于国际权威期刊Journal of Orthopaedic Translation。

HCH是一种由FGFR3基因功能获得性突变引发的常染色体显性遗传病，全球发病率约为1/15,000，我国每年新增病例超1,200例。患者表现为身材矮小、脊柱畸形等症状，目前缺乏针对病因的有效疗法。许韧教授曾率先在国际上报道FGFR3（G382D）突变为HCH新致病位点（Gene 2018）。课题组前期通过生物信息学分析、细胞生物学实验及定点突变小鼠模型等方法初步证明FGFR3基因新发突变（G382D）可能经MEK/ERK信号通路抑制细胞自噬致HCH，但FGFR3-候选效应分子-MEK/ERK-细胞自噬信号通路导致HCH的分子机制尚未阐明，研究团队针对以上方向展开深入研究，揭示了FGFR3突变通过抑制细胞自噬、激活铜死亡通路导致HCH的全新机制。这一发现为HCH的精准诊疗提供了全新的视角和潜在的治疗途径。

该研究利用 CRISPR/Cas9 技术构建了Fgfr3（V376D，对应人源 G382D ）突变小鼠模型，并进行了蛋白质组学分析，探究了 HCH 的分子机制和潜在的治疗靶点。Fgfr3突变小鼠表现出与 HCH 患者类似的骨骼特异性表型，包括肢体骨骼对称性变短。突变激活的FGFR3通过在体内和体外抑制软骨细胞自噬来促进热休克蛋白B6（HSPB6）介导的铜死亡。进一步研究发现，FGFR3突变导致ERK信号增强，Drp1介导的线粒体分裂增加，铜死亡相关铁氧还蛋白1（FDX1）上调，诱导细胞自噬抑制和铜死亡发生。靶向干预HSPB6-ERK-Drp1-FDX1信号通路可有效缓解FGFR3突变引起的表型，对未来开发新型治疗方法提供了重要的理论基础。

该项研究工作由许韧教授团队、厦门大学附属妇女儿童医院陈晶副教授和中山大学肿瘤防治中心车琳助理教授团队共同合作完成。厦门大学附属妇女儿童医院陈晶主任医师为本文共同第一作者，许韧教授与中山大学肿瘤防治中心车琳助理教授为本文共同通讯作者。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.jot.2025.01.011