阿尔茨海默病（AD）是严重威胁人类健康的重大神经退行性疾病，其特征是由神经元死亡导致的脑萎缩，进而导致不可逆的认知衰退和记忆丧失。AD具有两个核心病理特征：淀粉样蛋白沉积（Ab）和Tau蛋白纤维缠结，是诱导神经元死亡的主要原因。但目前针对Ab和Tau的治疗方法未能有效阻止神经元死亡这一AD的核心诱因。其中一个关键原因是现有的AD小鼠疾病模型无法重现患者脑中严重的神经元死亡和脑萎缩，这导致基于现有AD疾病小鼠模型上的药物筛选，很难评价药物对神经元死亡的保护作用，极大限制了有效药物的研发。

近日，厦门大学医学院神经科学研究所张杰教授团队在Nature子刊《Nature Aging》发表题为“CDK3 induces neuronal death and brain atrophy in Alzheimer's disease”的研究论文。研究揭示细胞周期蛋白依赖性激酶3（CDK3）是驱动阿尔茨海默病中神经元死亡与脑萎缩的关键分子，并通过基因修复策略成功构建了能模拟人类AD神经元死亡核心病理特征的新一代小鼠模型。研究团队同时筛选到CDK3的小分子抑制剂，该小分子靶向抑制CDK3活性可显著减少神经元丢失、缓解脑萎缩并改善认知功能，为阿尔茨海默病防治提供了新靶点与干预策略。

为何AD小鼠中不会出现“像人一样”脑萎缩？

AD发病的最直接原因是神经元死亡导致的脑萎缩，为了研究AD的疾病进展机制，目前开发了100多种AD的小鼠模型。这些小鼠模型虽然能表现出AD显著的病理特征，但神经元死亡及脑萎缩的表型不显著。啮齿类动物和人具有非常大的差异，但如何能建立一个更好模拟AD病人表型的小鼠模型是目前AD机制及药物开发研究的一个重点。

张杰教授团队经过长期研究发现，一个关键差异可能隐藏在一个名为CDK3的蛋白上。CDK3是细胞周期重新启动（G0到G1期）的关键激酶。研究团队通过十几年的研究发现，成熟大脑中神经元处于终末分化的细胞周期静止期，在AD致病过程中，这些终末分化的神经元的细胞周期会激活，并重新进入细胞周期。然而这些重新进入细胞周期的神经元不能分裂，而是走向了死亡，团队将其命名为：Cell cycle Related Neuronal Death (CRND)。CRND是介导AD中神经元死亡的一个重要原因。在人类AD患者的大脑中，CDK3的水平和活性显著升高，并与疾病的严重程度密切相关。然而，绝大多数实验小鼠品系（如C57BL/6J）的Cdk3基因存在一个天然突变，导致其编码的蛋白被截短、功能不全。研究团队推测，正是由于小鼠CDK3功能缺失，才使得现有AD小鼠模型中CRND的过程不能被充分激活，所以难以产生与人AD中广泛的神经元死亡和脑萎缩。

让CDK3“恢复工作”：AD小鼠产生显著脑萎缩

为了验证这一猜想，研究团队建立了两种小鼠模型：（1）构建条件性过表达人源CDK3的AD小鼠：将功能完整的人CDK3基因特异性导入小鼠神经元，并与经典的5xFAD、APP/PS1、PS19等AD及Tau模型小鼠杂交；（2）修复小鼠自身的Cdk3基因：利用基因编辑技术（CRISPR-Cas9），修复了小鼠Cdk3基因中的突变，使其能够表达完整的功能性蛋白。

结果发现，原本现有的这些AD小鼠大脑中没有出现的大量神经元死亡和脑萎缩，随着CDK3功能的恢复在这些新的AD小鼠模型中被观察到。AD小鼠中的神经元细胞周期被激活并引发死亡，进而导致显著的神经元丢失与海马体萎缩，以及脑室的病理性扩大（模拟了AD患者的典型影像学特征）。这些病理改变共同构成了其严重认知障碍的结构基础。这些特征成功地复制了人类AD的核心神经退行性改变，解决了该领域长期以来缺乏理想的小鼠动物模型的难题。

单细胞测序揭示CDK3诱发的细胞周期重启与多种死亡机制相关

通过单细胞核RNA测序，团队发现了一个独特的神经元亚群。这些细胞同时激活了细胞周期程序与多种细胞死亡通路（包括凋亡、坏死性凋亡、铁死亡），这很可能就是CDK3驱动神经元走向毁灭的“多管齐下”模式。

开发针对CDK3的特异抑制剂BMX330，为AD的防治奠定基础

既然CDK3是驱动神经元死亡的“引擎”，那么抑制CDK3的活性是否能成为治疗AD的新策略？研究团队通过高通量筛选，发现并优化了一个名为 BMX330 的小分子化合物，它能高效、相对特异地抑制CDK3的活性。在CDK3功能恢复的AD模型小鼠中，给予BMX330能够显著减轻神经元死亡和海马萎缩、有效改善小鼠的学习和记忆能力。这为以CDK3为靶点开发AD治疗药物提供了坚实的基础。

本项研究对于AD的研究具有里程碑式的意义。系统证明CDK3是驱动AD神经元死亡和脑萎缩的关键分子，将细胞周期异常重激活与神经退行病变紧密连接。并在此基础上成功构建了能更好模拟人类AD神经元丢失和脑萎缩的新一代小鼠模型，为未来药物筛选和机制研究提供了强大的工具。并以CDK3为靶点，开发全新的抑制剂BMX330，为开发阻止AD神经退行病变的“治本”药物开辟了新途径。这项工作将CDK3确立为AD干预中一个关键的机制性驱动因素和可行的药物靶点。

本研究由厦门大学医学院张杰教授作为通讯作者。厦门市妇幼保健院科创中心庄恺博士（原厦门大学医学院博士后）和厦门大学医学院博士生资刘为共同第一作者，厦门大学医学院已毕业博士及硕士研究生王树中、苏晓、苏悦敏等在实验推进与实施过程中提供了重要支持。研究过程中，南京医科大学刘妍团队在人皮层类器官制备方面提供了关键技术支撑，中国科学院合肥物质科学研究院刘清松团队则在CDK3抑制剂的筛选方面作出关键贡献。此外，美国匹兹堡大学Karl Herrup教授，以及厦门大学医学院钟力教授、周杰超教授在实验设计、数据分析与论文撰写方面给予了重要指导与支持。本研究获得了国家自然科学基金、国家科技部重点研发计划、中国博士后科学基金及美国NIH等项目的资助。

（图示：神经元细胞周期重启加剧AD小鼠脑萎缩）

张杰，厦门大学医学院教授、博士生导师、国家杰出青年科学基金、优秀青年科学基金获得者。长期从事阿尔茨海默病、抑郁症等脑疾病的致病机理和药物开发研究。以第一作者或通讯作者发表论文50余篇，包括Nature Neuroscience, Nature Metabolism, Nature Aging, Neuron, Sci Transl Med等。实验室长期招聘助理教授、博士后，同时欢迎优秀学子报考厦门大学医学院张杰教授课题组研究生，联系方式：jiezhang@xmu.edu.cn。

全文链接：https://www.nature.com/articles/s43587-025-01026-6

文字：张杰团队