阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease, AD)是一种以记忆缺失、认知功能缺损为主的临床综合征，以细胞外β-淀粉样蛋白沉积形成的老年斑、细胞内tau蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结为主要病理特征。65岁以上老人为AD患病高发人群，随着老龄化日益严重，预计截至2030年全球AD患者将达1亿。AD发病机制及干预手段已成为科研热点，然而时至今日，其发病的具体机制仍未阐明，治疗手段仍极度匮乏，给患者带来极大的痛苦，给社会和家庭带来极大的负担，因此阐明AD新的发病机制，开发AD新的治疗手段已经成为亟待解决的科研问题之一。近些年来，AD的代谢致病机制逐渐凸显，其中线粒体损伤机制越来越受到研究人员的重视。线粒体作为一个重要的能量生成细胞器，可以通过细胞外囊泡、隧道纳米管、缝隙连接、细胞融合等途径在细胞间发生转移，但线粒体转移的分子调控机制尚不完全清楚。既往已经有研究发现神经系统的多种细胞之间可以传递线粒体，但小胶质细胞和星形胶质细胞之间的线粒体传递尚鲜有报道。
2026年5月26日，厦门大学医学院神经科学研究所冷历歌教授和张杰教授团队在Nature Neuroscience发表题为“Microglial mitochondria transfer to astrocytes via GPNMB-enriched extracellular vesicles alleviates cognitive deficits in tauopathy mice”研究论文，揭示了在tau病理条件下，GPNMB介导了小胶质细胞和星形胶质细胞之间的线粒体转运，其在小胶质细胞内通过与N-tau、Parkin/Nix形成复合物，调控线粒体自噬体的形成和外排，并通过GPNMB-CD44轴介导小胶质细胞向星形胶质细胞的定向线粒体转运，改善星形胶质细胞的能量代谢与功能，进而改善AD的病理进程。
首先，团队通过公开数据库中患者和对照人群脑组织、脑脊液蛋白组学、转录组学等的筛选，筛选到GPNMB（gpnmb）是AD中的核心蛋白（基因），同时也是AD中小胶质细胞改变的枢纽基因，其表达在多种AD小鼠中均显著增高。出人意料的是，免疫荧光实验显示在5×FAD小鼠脑中GPNMB主要表达在小胶质细胞中，而在PS19小鼠脑中，GPNMB主要定位在星形胶质细胞中。为了明确GPNMB的细胞表达特异性，团队应用RNA scope技术进行检测，发现PS19小鼠脑中的GPNMB也是由小胶质细胞产生的，并通过细胞外囊泡的形式转移到星形胶质细胞中。通过体外实验，团队发现GPNMB可以区别AD中的两种最重要的病理特征，Aβ和Tau，Aβ不能刺激小胶质细胞分泌GPNMB，而tau能够刺激小胶质细胞分泌GPNMB，并通过细胞外囊泡的形式转移到星形胶质细胞中。
图1. 在5×FAD小鼠中，GPNMB主要定位于小胶质细胞中，而在PS19小鼠中，GPNMB主要定位在星形胶质细胞中
为了详细研究GPNMB在tau病理下的功能，团队构建了在Tau病理下，小胶质细胞条件下敲除GPNMB的三转小鼠，发现该三转小鼠的认知损伤和病理进程较PS19小鼠进一步恶化, 提示GPNMB在两种胶质细胞间的定向转运发挥着有益作用。
更为重要的是，团队发现该囊泡中还携带有线粒体，而当GPNMB缺失时，小胶质细胞向星形胶质细胞转运的囊泡中线粒体几乎消失，说明GPNMB是两种胶质细胞线粒体转运的必要条件，其介导了小胶质细胞向星形胶质细胞的由细胞外囊泡装载的线粒体转运。
图2. GPNMB介导了小胶质细胞向星形胶质细胞的线粒体转运
为了探索在PS19小鼠中GPNMB和线粒体的细胞转移机制，团队进行了多种体外实验，发现小胶质细胞的溶酶体能够较为完全的降解Aβ，但N-terminal tau在进入溶酶体前就被切割，从而逃过了溶酶体降解命运，通过与线粒体表面的Parkin/Nix以及在线粒体外膜上的GPNMB形成复合物，促进了线粒体自噬体的形成，这些线粒体自噬体并没有到溶酶体发生降解，而是以囊泡的形式分泌出细胞，进而GPNMB的外排和线粒体在细胞间的转移。
为了研究囊泡为什么特异性的转移到星形胶质细胞中，团队通过研究发现，GPNMB广泛的分布在模型结构上，包括线粒体外膜，自噬体膜、细胞膜等，一部分GPNMB分布在自噬体膜上，在自噬体吞噬线粒体形成线粒体自噬体囊泡时，分布在囊泡的表面，另有一部分分布在线粒体表面与N-tau和Parkin/Nix形成复合物，刺激LC3和P62等，促进线粒体自噬过程，在形成线粒体自噬体的时候，与线粒体一起留在了囊泡的内部。在囊泡从小胶质细胞分泌出去后，在囊泡表面的那部分GPNMB通过与星形胶质细胞上的受体CD44结合，进一步介导了细胞外囊泡向星形胶质细胞的特异性转移。
图3. GPNMB介导的小胶质细胞和星形胶质细胞之间的线粒体转运机制
为了进一步探明包含GPNMB和线粒体的细胞外囊泡的转移对星形胶质细胞功能以及AD病理进程的影响，我们首先进行了细胞外囊泡的流式、ATP检查和JC1实验，发现其转移的线粒体是有功能的线粒体，通过星形胶质细胞的seahorse实验，发现该细胞外囊泡的转移可以改善星形胶质细胞的能量代谢。最后团队通过给予PS19小鼠富含GPNMB和线粒体的细胞外囊泡，成功改善了PS19小鼠的认知损伤和病理进程。
通过该工作，冷历歌/张杰教授团队从机制上阐明了在AD中，GPNMB在小胶质细胞和星形胶质细胞的线粒体交互中发挥重要作用，并发现GPNMB驱动的胶质细胞间线粒体转运可以改善星形胶质细胞的代谢、细胞功能和AD病理进程，该工作为AD的细胞间互作机制提供了启示，为基于此机制的AD治疗提供了全新的干预策略和治疗靶点。
图4. 该研究的简图
厦门大学医学院神经科学研究所冷历歌教授和张杰教授为本论文的通讯作者。同时，已经毕业的博士生梁晨思是本论文的第一作者。本研究工作得到区域联合基金重点项目、国家重点研发计划项目、国家自然科学基金面上项目、福建省杰出青年项目、中央高校基本科研业务费等的资助和支持。
冷历歌，厦门大学医学院教授、博导、国家级青年人才，福建省杰出青年，南强A类青年拔尖人才。长期从事阿尔茨海默症（AD）、抑郁症的机制研究和临床转化工作。近5年来在Nature Neuroscience, Cell Metabolism, Nature Metabolism, Neuron, Molecular Psychiatry, Autophagy, Cell Reports, PLOS Biology, Advanced Science, BBI等杂志发表多篇学术论文，热诚欢迎优秀学子报考冷历歌老师的硕士、博士研究生。联系方式：lenglige@xmu.edu.cn
张杰，厦门大学医学院教授、博导、国家杰出青年科学基金、国家优秀青年科学基金、教育部新世纪优秀人才等获得者。长期从事重大脑疾病比如老年痴呆（AD）、抑郁症等的致病机理和药物开发研究。至今以第一作者或通讯作者发表论文30余篇。近5年张杰教授以通讯作者在国际知名学术期刊（Cell Metabolism, Nature Neuroscience, Nature Aging, Nature Metabolism, Neuron, Biological Psychiatry, Cell Reports, PLOS Biology, Advanced Science, PNAS, JNS, JBC, Clinical Cancer Research等）发表多篇论文。热忱欢迎优秀博士后加盟，同时欢迎优秀学子报考厦门大学医学院张杰教授课题组研究生。联系方式：jiezhang@xmu.edu.cn
原文链接：https://rdcu.be/fkN1x
内容：冷历歌
审核：张杰
